近年來，對腫瘤微環境（The tumor microenvironment，TME）的研究猶如顯微鏡般將腫瘤研究聚焦于更精確更細致的研究層面，對于腫瘤發生生長及轉移等機制的揭示具有決定性的作用，對于腫瘤的診斷、防治和預后亦有著重要的作用。在TME中，腫瘤相關成纖維細胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）對于TME的形成和發展具有至關重要的作用。CAFs可重塑細胞外環境（extracellular matrix，ECM），分泌生長因子（growth factor），影響血管形成（angiogenesis），調解免疫系統（immune system）等，具有促進腫瘤和抑制腫瘤的雙重功能，對腫瘤機制研究、腫瘤藥物治療及診療方案實施都具有重要的指導意義。

今天小編為大家介紹一篇2020年1月24日由英國The Francis Crick institute的Zena Werb團隊在Nature review上的一篇關于CAF的綜述文章跟大家做個詳細的介紹。

文章從什么是CAF，CAFs如何產生，CAFs如何影響癌癥，CAFs的類別以及CAFs對治療的意義等幾個方面開展了詳細的討論，接下來，小編將從以下幾個方面為大家介紹一下這篇文章的主要思想。

1、什么是CAF？

談起CAF，需要從成纖維細胞（Fibroblast）說起。成纖維細胞的產生跟成脂、成骨、成軟骨發育一樣，都是從間充質干細胞（MSC）發育而來，因此，對于成纖維細胞的界定，可以認為是來自MSC，但是不具有表皮細胞、上皮細胞及白細胞特征的細胞。此外，細胞的形態、組織來源以及一些marker 基因的表達，如alpha-SMA，FAP等，都可以作為成纖維細胞的判斷標準。從腫瘤細胞來源的MSC分化而來的成纖維細胞，則被認定為是CAF。

2、CAF的產生

總的來說， 功能異常的組織是產生CAF的源泉。成纖維細胞中TGFβ信號通路激活，可以促進SMAD和SRF的轉錄及其調控網絡，促進 αSMA的表達，促進CAFs形成。在乳腺癌中，癌細胞和成纖維細胞接觸，激活了Notch信號通路，促進CAFs產生，然而，這種機制在其它類型的腫瘤中則不盡然。例如，在鱗癌中，癌細胞與腫瘤細胞的接觸產生CAFs并不依賴于Notch通路。此外，一些炎癥因子，如IL-1，IL-6和TNF可通過激活STAT的轉錄，促進CAFs的產生。ECM的改變，包括其成分的改變和硬度的改變，也可以促使CAFs產生。胞外分子如CTGF和CYR61與收縮細胞骨架一道，可增強組織的硬度，促進SRF和YAP1的表達，而SRF和YAP1的高表達又可以進一步提高組織的硬度，促進CAFs產生。一些物理性的壓力，如蛋白錯誤折疊促進的熱激蛋白HSF1參與CAFs形成。基因組的物理性壓力，如雙鏈DNA斷裂也可以促使CAFs的產生（圖1）。

圖1 CAFs的產生

3、CAFs的功能

CAFs大概是TME中產生和重塑ECM的最重要的細胞類型。RHO和RAB GTPase介導的整合素調節的黏附和肌球蛋白細胞骨架，抑制跨膜受體CD36，促進CAFs調控ECM。CAFs可分泌基質交聯所需的酶，促進ECM的重塑，增加腫瘤組織的硬度，促進腫瘤細胞的生存和增殖。另一方面，癌細胞的基質也會分泌蛋白酶，進一步重塑ECM，給癌細胞浸潤和轉移提供溫床。

CAFs可分泌一些生長因子，如VEGF，GAS6，HGF和外泌體等，促進腫瘤形成和癌細胞浸潤，影響治療方案。例如，HGF可不依賴于BRAF激活ERK-MAPK通路，這對針對BRAF的靶向治療是一個致命的打擊。CAFs也會分泌其它類別的生長因子，如IL-6，CXCL9和TGFβ等，調解免疫反應，多數情況是抑制T細胞，抑制免疫反應。IL-6也可通過改變代謝譜抑制免疫反應。代謝物調控腫瘤發生并不局限于此一種機制，例如，基質成纖維細胞自噬產生的丙氨酸，正好給胰腺癌細胞的TCA循環提供原料，促進胰腺癌細胞的形成（圖2）。

圖2 CAFs對腫瘤的影響

4、CAFs的類別

針對前述的CAFs可影響ECM和免疫反應，CAFs可以分為myoCAFs和iCAFs 兩類。MyoCAFs具有一定的收縮性而iCAFs影響炎癥反應。例如，在胰腺癌中，靠近身體端的CAFs呈現myoCAFs的特性，TGFβ和αSMA表達高，成肌細胞具有一定的收縮性。遠離身體端的CAFs高表達IL-6，影響免疫反應。這兩類CAFs在同一組織里的分布歸結于TGFβ抑制了IL-1的表達，而IL-1是一個IL-6表達的重要的促進因子。在乳腺癌中，CAFs也可分為不同的幾類。比如，某一些CAFs高表達FAP，識別Treg細胞，抑制免疫反應。此類CAFs也可以通過調節CART細胞，降低細胞外基質的產生，抑制腫瘤。

不同類別的CAFs是否可以相互轉化，這個問題越來越被納入科學家的視野。胰腺癌細胞中的CAFs可以通過調節TGFβ和IL-1信號通路的強弱調節細胞內αSMA 和IL-6的表達量，完成不同類別CAFs的轉換。然而，以此一例得出結論不同類別的CAFs可以互相轉化是有失偏頗的，清晰闡明CAFs的穩定性依賴于未來更深入的研究。

5、針對CAFs的腫瘤治療

既然CAFs對于腫瘤的發生發展具有重要的調控作用，那么是否可以針對CAFs進行一些腫瘤治療方案呢？答案是肯定的。當然，簡單粗暴地針對或者敲除所有的基質成纖維細胞，對于腫瘤治療并沒有幫助，只有針對特殊亞型的CAFs，或者將CAF轉換成正常的成纖維細胞或可以抑制腫瘤的CAFs，才是真正的解決方案。例如，在一個針對胰腺癌的治療方案中，處理維生素D受體的相關配體，使星狀細胞處于更沉寂的狀態，降低了疾病的危害。當然，CAFs的不同狀態是可以互相轉換還是不同狀態僅存在于單向的特征轉換模式，在治療之前，需要進行慎重論證和斟酌。

此外，通過抑制CAFs分泌的信號，往往具有很大的現實意義。例如，抑制CAFs分泌的CXCL12的信號通路；改善CAFs調控的ECM環境，都是現實可行的方法。前面提到過的BRAF的靶向治療，就是通過抑制BRAF，調節基質成纖維細胞的功能。此外，酪氨酸蛋白激酶抑制劑可以抑制FGF和PDGF的受體，調節基質成纖維細胞的功能。

Sidharth等在鱗癌的研究中利用單細胞測序技術驗證了CAFs與表皮細胞-間充質干細胞轉換（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）高度相關，決定了腫瘤浸潤、轉移和抗藥性。Lambrechts等對肺鱗癌和肺腺癌的單細胞測序結果顯示，某些類型的成纖維細胞是正常肺組織特異的，而某些類型的成纖維細胞是肺癌組織特異的，并且在不同類型的肺癌中也具有特異的成纖維細胞類群。此項研究說明了成纖維細胞與癌癥的高度相關性。此外，該研究發現肺癌特異的成纖維細胞中亦高表達了EMT基因，進一步驗證了CAFs和EMT對腫瘤的高度相關性。

目前多項臨床前研究以及病例分析都說明靶向CAF的治療方案確實可能對腫瘤治療具有改進作用。然而，針對TME的治療方案雖然有了一定的歷史，但是靶向MMP抑制、腫瘤免疫療法等還是在一些病例中以失敗告終，因此，需要經過特別仔細的方案設計和病例分析，才可能將CAF靶向治療真正應用于臨床。

我們堅信，在未來10年，CAF靶向治療將會在腫瘤治療策略中大放異彩。

參考文獻：

1.Sahai, E., Astsaturov, I., Cukierman, E. et al. A framework for advancing our understanding of cancer-associated fibroblasts. Nat Rev Cancer 20, 174–186 (2020)

2.Lambrechts, D., Wauters, E., Boeckx, B. et al. Phenotype molding of stromal cells in the lung tumor microenvironment. Nat Med 24, 1277–1289 (2018)

3. Puram S V, Tirosh I, Parikh A S, et al. Single-cell transcriptomic analysis of primary and metastatic tumor ecosystems in head and neck cancer. Cell, 2017, 172: 1611-1624.

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